被拒！Keytruda-Lenvima组合一线治疗肝癌收到CRL

导读：随着肝癌二线治疗市场变得越来越拥挤，默沙东希望尽快进入早期治疗阶段。然而随着Keytruda+Lenvima被美国FDA否决，默沙东加速挺进一线疗法的希望破灭了。

7月8日，默沙东和卫材宣布，美国FDA已就两家公司申请加速批准Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）联合用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者一线治疗发出了一份完整回复函（CRL）。

这一审批申请基于1b期临床KEYNOTE-524/Study 116的数据，在这项单臂研究中该联合疗法一线治疗HCC的疗效具有临床意义。今年5月在2020年美国临床肿瘤学学会年会上公布了最新分析数据显示，独立影像学检查根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）标准评估显示，Keytruda+Lenvima的总缓解率为36%（n=36；95%CI:26.6-46.2），完全缓解率为1%（n=1），部分缓解率为35%（n=35），中位缓解持续时间为12.6个月（95%CI:6.9-不可评估[NE]），达到主要终点。同时，该结果支持FDA于2019年7月授予Keytruda+Lenvima联合一线治疗HCC的突破性治疗认定。

然而在默沙东和卫材申请的处方药使用者费用法案（PDUFA）生效日期之前，罗氏Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）+Avastin（bevacizumab，贝伐单抗）联合疗法抢先一步获得FDA批准，成为一线治疗不可切除性或转移性HCC的首个癌症免疫方案，这一定程度上提高了审批标准和要求。

这项批准基于3期临床试验IMbrave150的结果，与标准护理药物索拉非尼（sorafenib）相比，Tecentriq+Avastin显示出总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）统计学和临床意义的改善，显著延长了患者寿命。具体数据显示，与索拉非尼相比，该联合疗法使患者OS显著延长（中位OS：NE vs 13.2个月），死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI:0.42-0.79，p=0.0006），12个月生存率提高（67.2% vs 54.6%）；同时，使PFS显著延长（中位PFS：6.8个月 vs 4.3个月），疾病进展或死亡风险降低41%（HR=0.59，95%CI:0.47-0.76，p＜0.0001）。

因此，CRL指出，默沙东和卫材审批申请中的早期数据并没有提供强有力的证据证明，与现有有效治疗方法相比，Keytruda+Lenvima具有显著的优势。

Tecentriq+Avastin的获批不仅标志着PD-1/L1类药物的首次胜利，也是十年来首个提高对肝癌生存获益的一线疗法。即使罗氏已经立下了“金标准”，但默沙东和卫材在肝癌领域仍有自身的竞争力，Lenvima作为单一疗法获得FDA批准用于不可切除的HCC患者一线治疗，批准基于与索拉非尼相比较的非劣效性生存数据，而Keytruda也已获批用于以前曾接受过索拉非尼治疗的HCC患者。

目前，由于KEYNOTE-524/116研究的申请不再符合加速批准的标准，默沙东和卫材计划与FDA合作，进行一项评估Keytruda+Lenvima治疗晚期肝癌的3期临床试验LEAP-002，以证明该联合用药的有效性和临床益处。LEAP-002已完成研究注册，正在进行中。此外，除了Lenvima，默沙东还在与拜耳合作，将Keytruda与Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）联合使用，用于治疗新的肝癌患者的研究。

参考来源：

1、Merck, Eisai's Keytruda-Lenvima combo stonewalled in liver cancer after Roche's first-in-class green light Merck and Eisai Receive Complete Response Letter for KEYTRUDA? (pembrolizumab) plus LENVIMA? (lenvatinib) Combination as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma

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