国内上市药物最佳中位PFS,恒瑞吡咯替尼二线治疗HER2突变晚期NSCLC荣登《JCO》

导读：国际化之路可期！

近日，由恒瑞医药自主研发的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼再传捷报，其二线及以上治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的II期临床研究结果在线发表于国际顶级学术期刊《JCO》（《临床肿瘤学杂志》）。这也是民族原研药物吡咯替尼第三次登上《JCO》杂志。

肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的首因，占到全部癌症死亡患者的18%，每年全球新发肺癌病例超过200万人。在巨大的患者基数下，HER2突变的肺癌虽然只占肺腺癌整体的3%左右，但仍然数量巨大。

而更为严峻的是，HER2突变晚期非小细胞肺癌长期以来缺乏有效的药物，化疗带来的生存期也非常有限。因而，吡咯替尼此番攻克HER2突变晚期非小细胞肺癌，对众多HER2突变晚期非小细胞肺癌患者而言可谓意义重大。同时，作为一款国产创新药，吡咯替尼的崛起也让更多人看到中国原研的破竹之势，正加速追赶国际一流的研发水平。

数据优异，疗效显著

资料显示，此次在JCO上发表的吡咯替尼二线及以上治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的研究，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者，是一项多中心、开放标签的单臂Ⅱ期临床研究，入组患者为至少接受过一线铂类化疗失败的IIIB期或IV期HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，接受每日400mg吡咯替尼治疗。

从结果上看，吡咯替尼在HER2外显子20突变非小细胞肺癌的二线及以上治疗中表现出了出色的抗肿瘤活性。2016年到2018期间，共有60名患者入组并接受吡咯替尼的单药治疗，独立评审委员会评估的ORR达到30.0%，且不同HER2突变类型的患者亚组均显示出良好的ORR，伴有或不伴有脑转移的患者ORR也相似。

同时研究显示，患者二线及以上接受吡咯替尼治疗的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，显著高于二线化疗带来的约4个月的mPFS，中位缓解持续时间（mDoR）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为14.4个月。较常见的不良反应为腹泻，没发生治疗相关的死亡，表现出良好的安全性。

值得注意的是，吡咯替尼6.9个月的mPFS是目前国内已上市抗HER2药物中，治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的最佳数据。由于HER2突变晚期的发生率较低，既往HER2突变晚期非小细胞肺癌临床研究中样本量大多不足30例，该研究中60例受试者的样本量具有更好的代表性，在这一前提下，研究中吡咯替尼表现出的优异的疗效数据十分具有说服力。

周彩存教授表示，肺癌患者普遍生存期较短，近7个月的PFS在肺癌二线治疗上是很不错的结果。该研究的部分成果在2019年ASCO上以POSTER的形式首次公布即受到了国内外专家的认可。

“完胜”进口药物

事实上，吡咯替尼此次荣登《JCO》杂志与早先另一项治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的小样本研究密不可分。

这项由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、任胜祥教授和中科院上海生化细胞研究所季红斌教授共同担任通讯作者的研究，已于2017年发表在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《AnnalsofOncology》上。（2020年影响因子：18.274）

该研究利用患者的肿瘤活检标本成功建立了HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，证实了吡咯替尼对HER2-20外显子突变肺癌具有良好的抗肿瘤活性，且吡咯替尼的抗肿瘤活性高于T-DM1和阿法替尼。

“我们发现与其它化合物相比，吡咯替尼有其独特性。在对小鼠使用标准剂量的吡咯替尼时我们就看到了很好的疗效，同时它的药代动力学也比其他药更好，这些是很重要的特征。”周彩存教授说。

在此基础上，研究者开展了一项纳入15例受试者的小样本临床试验。结果显示，吡咯替尼二线及以上治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌患者的ORR达53.3%，mPFS为6.4个月，mDoR为7.2个月。

与达克替尼、T-DM1等其他国内科技药物治疗HER2突变晚期肺癌的小样本研究进行对比可以看到，吡咯替尼在小样本研究阶段取得的ORR和mPFS都更为优秀，而经典抗HER2药物曲妥珠单抗和泛HER抑制剂阿法替尼由于单药治疗HER2突变晚期肺癌的疗效不佳而被NCCN指南列为“不推荐”。

对此，周彩存教授也给予了吡咯替尼高度的肯定。他表示，吡咯替尼在HER2突变晚期肺癌的领域，已经“完胜”国内上市的进口药物，小样本研究的出色结果也为此次扩大样本的研究奠定了坚实的基础。

国际化之路可期

作为中国原研创新药物，吡咯替尼自诞生之日起就备受国人关注，其也以出色的表现不断给国人带来惊喜：凭借在治疗HER2阳性乳腺癌上的成就，此前吡咯替尼已两次登上《JCO》杂志，两次入选ASCO口头报告。

吡咯替尼的Ⅱ期研究和PHENIX、PHOEBE两个III期研究均证实，吡咯替尼在二线HER2阳性乳腺癌的治疗上已处于“mebest”的地位，其效果远超拉帕替尼等同类进口药，称得上是国产创新药的代表之作。凭借这些“硬核”证据，吡咯替尼从递交上市申请到最终批准上市仅历时10个月的时间，如今更是已成为该领域新的标准治疗。

而为了进一步发挥吡咯替尼巨大的潜力，获得更多国际专家的认可，吡咯替尼还将进行进一步的国际化开发。

据悉，下一步，周彩存教授将继续牵头开展吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的国际多中心、随机对照III期临床试验，领导包括美国、欧洲、韩国、澳大利亚在内的多个国际临床中心一起协同进行。

我们也期待，吡咯替尼可以在不远的将来，在HER2突变晚期肺癌中的III期临床研究中取得成功，摘得肺癌适应症，为患者解燃眉之急，不仅造福中国患者，也让全世界的患者共享中国“智”造的福祉。

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