优赫得®在II期临床试验DESTINY-PanTumor02 中显示出对多种HER2表达晚...

阿斯利康和第一三共联合开发的优赫得在总试验人群中的中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为13.4个月

该结果再次证实优赫得作为潜在泛癌种疗法，可用于既往经治的HER2表达实体瘤患者，并为目前与全球监管机构的注册讨论提供支持

上海2023年10月25日 /美通社/ -- 正在进行中的II 期试验DESTINY-PanTumor02的主要分析的结果表明，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）在既往接受过治疗的HER2表达晚期泛瘤种患者中展现出具有临床意义持续应答，继而带来具有临床意义的生存获益。

包括该研究首次报告的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果已在西班牙马德里举行的 2023 年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会上公布（摘要# LBA34），全文同步发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。

德曲妥珠单抗是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款独特设计的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。

在主要分析中，对于既往接受过治疗的HER2表达晚期实体瘤患者，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或其他肿瘤，德曲妥珠单抗在研究者评估的总体试验人群的中位PFS为6.9个月（95% CI 5.6-8.0），中位OS为13.4个月（95% CI 11.9-15.5）。德曲妥珠单抗在这些患者中显示出客观缓解率（ORR）达37.1%，中位缓解持续时间（DoR）为 11.3 个月（95% CI 9.6-17.8）。  

美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗研究系主任兼该试验的首席研究员 Funda Meric-Bernstam博士表示：“本次主要分析结果证实了DESTINY-PanTumor02试验中期分析时所显示出的疗效，HER2表达晚期泛实体瘤患者获得的治疗应答可带来具有临床意义的生存获益。目前无HER2靶向疗法获批，基于上述结果，德曲妥珠单抗可能改变缺乏治疗选择HER2表达晚期肿瘤患者的结局。”

阿斯利康首席医疗官兼肿瘤首席开发官Cristian Massacesi表示：“来自DESTINY-PanTumor02试验的最新数据再次表明HER2作为靶向生物标志物在一系列实体瘤研究中的重要性。德曲妥珠单抗有可能为既往接受过治疗的HER2表达肿瘤患者提供更好的治疗效果，我们也希望尽快向他们提供这一重要药物用于临床。”

第一三共肿瘤研发全球负责人Mark Rutstein博士表示：“改善患者的生存状况是抗肿瘤治疗的主要目标之一，DESTINY-PanTumor02看到的具有临床意义的无进展生存期和总生存期的结果令人鼓舞。这些结果为德曲妥珠单抗提供了更多证据，使其有可能成为首个获批用于泛瘤种的HER2表达肿瘤患者的抗体偶联药物。”

DESTINY-PanTumor02试验主要分析结果总结：

疗效测量	子宫内膜癌	宫颈癌	卵巢癌	膀胱癌	其他i	胆道癌	胰腺癌	所有患者
所有IHC表达水平
(n)	40	40	40	41	40	41	25	267
确定ORR (%)(95% CI)	57.5 %	50.0 %	45.0 %	39.0 %	30.0 %	22.0 %	4.0 %	37.1 %
中位DoR (月) (95% CI)	NR (9.9-NR)	14.2 (4.1-NR)	11.3 (4.1-22.1)	8.7 (4.3-11.8)	22.1 (4.1-NR)	8.6 (2.1-NR)	5.7 (NR-NR)	11.3 (9.6-17.8)
中位PFS (月) (95% CI)	11.1 (7.1-NR)	7.0 (4.2-11.1)	5.9 (4.0-8.3)	7.0 (4.2-9.7)	8.8 (5.5-12.5)	4.6 (3.1-6.0)	3.2 (1.8-7.2)	6.9 (5.6-8.0)
中位OS (月) (95% CI)	26.0 (12.8-NR)	13.6 (11.1-NR)	13.2 (8.0-17.7)	12.8 (11.2-15.1)	21.0 (12.9-24.3)	7.0 (4.6-10.2)	5.0 (3.8-14.2)	13.4 (11.9-15.5)
IHC 3+
(n)	13	8	11	16	9	16	2	75
确定ORR (%)(95% CI)	84.6 %	75.0 %	63.6 %	56.3 %	44.4 %	56.3 %	0.0 %	61.3 %
中位DoR (月) (95% CI)								22.1 (9.6-NR)
中位PFS (月) (95% CI)	NR (7.3-NR)	NR (3.9-NR)	12.5 (3.1-NR)	7.4 (3.0-11.9)	23.4 (5.6-NR)	7.4 (2.8-12.5)	5.4 (2.8-NR)	11.9 (8.2-13.0)
中位OS (月) (95% CI)	26.0 (18.9-NR)	NR (3.9-NR)	20.0 (3.8-NR)	13.4 (6.7-19.8)	24.3 (11.1-NR)	12.4 (2.8-NR)	12.4 (8.8-NR)	21.1 (15.3-29.6)
IHC 2+
(n)	17	20	19	20	16	14	19	125
确定ORR (%) (95% CI)	47.1 %	40.0 %	36.8 %	35.0 %	18.8 %	0.0 %	5.3 %	27.2 %
中位DoR (月) (95% CI)								9.8 (4.3-12.6)
中位PFS (月) (95% CI)	8.5 (4.6-15.1)	4.8 (2.7-5.7)	4.1 (2.3-12.6)	7.8 (2.6-11.6)	5.5 (2.8-8.7)	4.2 (2.8-6.0)	2.8 (1.4-9.1)	5.4 (4.2-6.0)
中位OS (月) (95% CI)	16.4 (8.0-NR)	11.5 (5.1-NR)	13.0 (4.7-21.9)	13.1 (11.0-19.9)	14.6 (6.8-22.4)	6.0 (3.7-11.7)	4.9 (2.4-15.7)	12.2 (10.7-13.5)

BTC，胆道癌；CI，置信区间；DoR，缓解持续时间；IHC，免疫组化；NR，未达标；ORR，客观反应率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期

由研究者进行的ORR分析是在接受≥1剂T-DXd治疗的患者中进行的：所有患者（n=267；基于中央实验室检测的 67例患者，IHC 1+[n=25]、IHC 0[n=30]或IHC状态未知[n=12]），以及基于中央实验室检测确认的HER2 IHC 3+（n=75）或IHC 2+（n=125）状态患者。

对接受≥1剂T-DXd治疗的有客观缓解的患者进行DoR分析；所有患者（n=99；包括19例经中央实验室检测为IHC 1+ [n=6]、IHC 0 [n=9]或IHC状态未知[n=4]的患者）和经中央实验室检测确认为HER2 IHC 3+ (n=46)或IHC 2+ (n=34)状态的患者。^[i]

[i] 外佩吉特病、头颈癌、口咽肿瘤和唾液腺癌的缓解率

在DESTINY-PanTumor02试验的主要分析中探索性分析的一部分，经中心实验室检测确认HER2表达IHC 3+的患者的治疗反应率较高，德曲妥珠单抗ORR 61.3%（95% CI：49.4-72.4）。德曲妥珠单抗的中位PFS为11.9个月（95% CI：8.2-13.0），中位OS为21.1个月（95% CI：15.3-29.6），中位DoR为22.1个月（95% CI：9.6-NR）。这些极具临床意义的结果支持了今年早些时候在 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的试验中期分析结果。

德曲妥珠单抗的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性信号。最常见的3级或以上治疗期间出现的不良事件（TEAEs）是中性粒细胞减少（19.1%）、贫血（10.9%）、疲劳（7.1%）和血小板减少（5.6%）。 

在DESTINY-PanTumor02试验中经独立评审委员会判定：有28名患者（10.5%）出现了与德曲妥珠单抗治疗相关的间质性肺病（ILD）或肺炎。其中大部分（9.0%）为轻度（1级或2级），观察到1例（0.4%）3级不良事件，无4级不良事件，3例（1.1%）5级不良事件。

HER2在实体瘤中的表达

HER2 是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在全身各种组织细胞表面表达，参与正常细胞生长^[1],[2] 。在某些癌症中，细胞的HER2表达被上调或具有激活突变^[1],[3]。HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与侵袭性疾病和不良预后有关^[4]。

虽然 HER2靶向疗法已用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，但还需要更多研究来评估它们在治疗其他表达 HER2 的肿瘤类型中的潜在作用^[2],[5],[6]。

HER2 是胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一种新兴生物标志物^[3] 。由于在以上肿瘤类型中并不常规进行检测，因此可参考的文献有限。在这些实体瘤中，据报道 HER2 过表达 (IHC3+) 的发生率为1%至28%^[7],[8] 。对于这些HER2表达的实体瘤，特别是那些已经进展或难治性的实体瘤，存在着巨大的未满足需求，而目前尚未获批针对这些癌症的HER2靶向疗法^[2],[9]。

关于DESTINY-PanTumor02
DESTINY-PanTumor02 是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的 II 期研究，评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在既往接受过治疗的HER2表达的实体瘤的疗效和安全性，患者包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤。

DESTINY-PanTumor02的主要疗效终点是由研究者评估的 ORR。次要终点包括 DoR、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。

DESTINY-PanTumor02试验已在亚洲、欧洲和北美多地招募了267名患者。有关该试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过55个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种（或一种以上）抗HER2的治疗方案，或在新辅助或辅助疗法期间及完成之后六个月内出现疾病复发。 

基于DESTINY-Breast04试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过40个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。

基于DESTINY-Lung02 试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过30个国家被批准用于治疗患有不可切除或转移性非小细胞肺癌的成人患者经当地或区域批准的检测发现其肿瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突变，并且接受过既往的全身治疗。在美国继续批准该适应症可能取决于确诊试验中对临床获益的验证和描述。

基于DESTINY-Gastric01试验和/或DESTINY-Gastric02试验结果，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）在30多个国家被批准用于治疗患有局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的成人患者，这些患者既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案。

关于德曲妥珠单抗临床研发计划

评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

关于与第一三共合作

2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。

关于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病和生物医药，包括心血管、肾脏及代谢、呼吸及免疫。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。 

声明

本文涉及未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应症的使用。

References

[1]. ASCO. Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.net/sites/cancer.net/files/asco_answers_guide_breast.pdf. Accessed October 2023.

[2]. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.

[3]. Omar N, et al. HER2-an emerging biomarker in non-breast and non-gastric cancers. Pathogenesis. 2015;2(3):1-9.

[4]. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105.

[5]. National Cancer Institute. Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2. Accessed October 2023.

[6]. Siena S, et al. Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Oncogene in Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2018 May; 29(5):1108-1119.

[7]. Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64.

[8]. Buza N et al. Toward standard HER2 testing of endometrial serous carcinoma: 4-year experience at a large academic center and recommendations for clinical practice. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12.

[9]. Meric-Bernstam F, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.

 

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