阿尔茨海默病患者的用药困境
刚刚过去的第87届奥斯卡金像奖颁奖典礼，好莱坞影星朱丽安·摩尔凭借一部《依然爱丽丝》获得最佳女主角。影片中，她饰演的是一名老年痴呆(Alzheimer’s disease，AD，即阿尔茨海默病)患者爱丽丝。
五十岁那年，爱丽丝突然在自己最熟悉的地方迷了路，记忆跟不上遗忘的脚步，逐渐失去了自己的思想，也失去了与外在世界的连结。在家人的陪伴下，她勇敢地为每一天而活，为当下而活。
爱丽丝所患的阿尔茨海默病，已成为继心脏病、中风和癌症后的“第四杀手”。2013年6月《柳叶刀》杂志刊文称，早在2010年，中国就以919万痴呆患者数量位居世界第一。据推算，中国目前痴呆患者早已超过1000万。
然而，面对如此庞大的阿尔茨海默病患者需求，能用上的药物却屈指可数，即使是目前应用的药物，效果也并未得到专家的认可。
三大药企遭遇AD药物研发滑铁卢
“我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的。她的记忆力曾经如同高效数据库，能随口说出几年前的经济统计数据，不用查阅任何资料。实在难以想象，曾经睿智能干的母亲已患上痴呆症。”
这是英国前首相玛格丽特·撒切尔之女卡罗尔·撒切尔在其《在金鱼碗里游泳》一书中详述母亲的生活细节，昔日叱咤政坛的“铁娘子”撒切尔夫人晚年 痴呆症，一些生活琐事都无法记起，甚至需要依靠别人帮助打理生活。
阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病。AD的早期表现，就像小偷悄悄“偷”走人的记忆和思考的能力，直至慢慢变得不认识一起共同生活的亲人。到发病后期，病人逐渐丧失判断、定位、言语、吞咽、行走等基本生活能力，不再能独立自理生活，直至完全依赖他人。
“这个病起病隐匿缓慢，不易察觉，没有具体发病节点，不像卒中病人，昨天还好好的，今天上午起床可能就瘫了，而痴呆患者往往在出现明显的精神行为异常时才被家属意识到，送到医院就诊时，医生仔细倒回去询问病史，发现其实早已处于病态了。”北京医院神经内科主任医师高平向记者介绍。
早期确诊难是一方面，摆在老年痴呆患者面前的另一问题是，特效药物严重缺乏。
根据美国制药商协会2013年发布的《阿尔茨海默病报告》，从1998到2011年，药物研发商已取消或终止101个阿尔茨海默病药物临床开发，2003年前只有3种药物上市，且仅用于阿尔茨海默病症状治疗，药物研发成功失败比为1：34。
目前，国际上美国和欧洲AD指南中公认有效药物主要有两大类，一是胆碱酯酶抑制剂(AchI)，比如安理申、艾斯能等;另一类是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂易倍申(美金刚，灵北制药生产)。按照美国FDA批准的适应症，胆碱酯酶抑制剂适用于轻至中度AD症状，美金刚则是FDA批准的用于治疗中到重度AD症状的药物。“临床应用中我们主要根据病人病情、对药物耐受情况以及经济承受能力选择相应合理药物治疗，有些药物，例如一些胆碱酯酶抑制剂，因为临床上常发生各种不良反应，最常见的是胃肠道的症状，病人不能耐受，慢慢临床上就应用得少了。”高平介绍。
“2003年以后，没有一个针对AD治疗的药物成功上市。如果把前面的药按现在的标准做临床，可能也是失败的。”复旦大学附属中山医院神经内科副主任钟春玖教授介绍，针对阿尔茨海默病症状的用药一般只能维持3~6个月有效期，比安慰剂好点，但是疾病和认知功能仍然在衰退。
其实，针对病理机制的“治本性”药物一直在研发之中，但是这样的研究却困难重重，十分曲折。
2012年，礼来公司研发的Solanezumab(索拉珠单抗)和辉瑞公司研发的Bapineuzumab单抗III期临床试验纷纷失败，投入超过10亿美元，这两种药物曾被业内寄予厚望，这样的结局使该类药物未来的研发之路充满了更多的不确定性。
紧随其后，罗氏公司研发的单抗Gantenerumab也迅速通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验，早期表现出巨大潜力，当罗氏公司满怀信心进入Ⅲ期试验时，却仍然遭遇“滑铁卢”，损失惨重。
“阿尔茨海默病是世界性难题，国际上也都没有攻克，确实缺乏特效药物治疗。”北京医院神经内科高平教授表示，人体是非常复杂的机体，和实验室的动物模型有一定的距离，在动物试验证实有效的药物，到了临床上却不尽如人意。阿尔茨海默病的致病机理非常复杂，目前仍不明确，有很多种学说，其中Aβ学说占主要地位，但针对此学说的免疫调节功能药物研发，理论上很有前途，但迄今为止，都是失败的消息。
2013年12月5日，国际老年痴呆症协会根据调查数据预测，全球老年痴呆患者数量将从2013年的4400万，飙升至2030年的7600万，2050年达1.35亿，每4秒钟就会新增一例AD患者。
国内临床试验迟未获批
“我希望这项成果最后能完全打上中国人的烙印，但如果实在等不起，我只好放弃，只能去美国完成了”，钟春玖教授的团队是国内公认进行阿尔茨海默病药物研发最前沿的团队。谈起国家药监部门对其团队研发新药漫长的审批流程，钟教授十分无奈。
钟春玖教授的研究团队十多年前就开始开展AD的致病机制研究。大脑皮层大约有1000亿个神经细胞(神经元)，每个神经元又有成千的突触，就是在这交织繁错的“神经元森林”中，钟教授和他的同事找到了蛛丝马迹。
他们找到的是一种叫做“硫胺素”的辅酶，“这可能是国际上发现的第一个能用于临床实践的血源性阿尔茨海默病诊断标志物，也可能是一个新的干预研究靶标。”之所以这样说，是因为只需抽静脉血，通过简单的高效液相色谱检测就可以判断，且可能具有超过80%的诊断敏感性和特异性。
硫胺素缺乏引起的相关病理改变与老年性痴呆的病理生理过程极为相似。但是补充大剂量硫胺素并不能治疗老年性痴呆。进一步研究后，他发现，硫胺素的衍生物苯磷硫胺对改善老年性痴呆模型小鼠空间记忆障碍有良好作用，可减少脑内老年斑和神经纤维缠结数量。
根据发现的研究结果，钟春玖的团队利用了老年性痴呆的小鼠模型研究新药。2010年，钟春玖的团队在治疗老年性痴呆方面获得很大突破。研究论文发表在国际权威学术期刊《Brain》上，并获得国家发明专利授权。
然而，自从2012年向国家药监审批部门注册申请临床试验，到现在仍然未获得批文。
“2014年6月，我们创新药物的临床试验申请总算等到完成了答辩，可是临床试验的批准仍然没有声音，实在是要命啊!”
钟春玖教授告诉记者，已经有很多美国同行通过E-mail不断询问其研究进展，有美国基金提供500万到1500万美元，请求钟教授将临床试验安排到美国完成，“共同开发，就无法保证所有知识产权是咱中国人了。”
鉴于目前尚未公开发表，钟春玖教授并未透露太多新药研究细节，但他肯定地表示，这是一个在完全创新性学说指导下的老药新用，安全性已经得到国外临床和食药监总局验证，他们已经在总结近几年的有关研究结果，希望支持关于AD发病新假说的相关研究结果能够发表在国际顶尖学术期刊上。
2014年6月29日，清华大学著名结构生物学家施一公教授，首次揭示了与AD发病直接相关的人源γ-分泌酶复合物精细的三维结构，该项成果在英国《自然》杂志在线发表。该项研究为理解γ-分泌酶复合物的工作机制以及阿尔茨海默病的发病机理提供了重要的线索，填补了相关领域的空白。
“希望不久后中国患者能获得咱们自己的老年痴呆药物，希望国家能真正对创新药足够支持，”钟春玖教授说。
早诊早治的最新解读
“目前，临床上治疗阿尔茨海默病存在着误区。”中日医院神经内科行政副主任彭丹涛教授从1997年回国开始诊治老年痴呆患者，对AD治疗经验十分丰富。她指出，老年痴呆并非没有治疗意义，如果掌握好治疗方案，不但能延缓疾病的发展，病人的家属也可以感受到症状有所减轻。
彭丹涛教授表示，尽管目前致病的上游机制还不清楚，但是下游病理机制是明确的，阿尔茨海默病两个最关键的病理改变是大脑内出现病理性老年斑和神经原纤维缠结。
“当一系列致病因素导致β淀粉样蛋白形成寡聚体时，便对细胞产生毒害作用，促进神经原纤维缠结形成，致记忆等认知区域细胞萎缩，临床上出现痴呆症状。等到β淀粉样蛋白寡聚体排出到细胞外形成老年斑时，老年斑就像是垃圾，即便再清除了，细胞也已经萎缩了，治疗效果也并不明显，这就是国际上许多清除老年斑的治疗痴呆的疫苗没有成功的原因。”彭丹涛教授指出，在细胞功能尚在，还没有损害到重度时，早期积极治疗非常关键。
因此，早期诊断发现显得尤为重要。然而，做到早期发现却并不容易，什么时候就达到痴呆的界点了呢?
“记忆等认知功能下降到影响到独立日常生活的能力”，彭丹涛教授一句话概括。
目前，国际上已能通过一种显示老年斑的示踪剂，利用Aβ-PET设备检查患者脑内的老年斑。
“给患者静脉注入显示老年斑的造影示踪剂，示踪剂和脑子里的老年斑相结合，使老年斑显影，再通过PET仪器检测出(β-淀粉样蛋白)。”彭教授介绍，已经有两种示踪剂在美国上市，且进入医保报销目录，但是目前在我国还没有，仅限于部分大医院的科研研究中。
除Aβ-PET检测之外，脑脊液检测β-淀粉样蛋白、磷酸化Tau蛋白、血标本的相关基因检测等方法也能辅助诊断AD。“ApoE(载脂蛋白E)有不同亚型，如果带有ApoE-ε4亚型，可能以后更容易出现老年斑，更易发展成阿尔茨海默病，但并非所有AD和这个基因相关，还有其他基因检测。”彭丹涛教授介绍，脑脊液检测需要进行腰穿有损伤，试剂盒也不太稳定。
专家提醒，老人再老都应有独立生活的能力，如果生活独立性下降，痴呆的风险就会上升。“如自己到银行处理钱财、做饭、洗澡、打电话、处理家务、处理常做的工作、自己买药吃药、使用熟悉的交通工具去熟悉的地方，这些能力下降、遇到困难，就应高度警惕痴呆的出现，及时到医院就诊。”彭教授说。
高平教授指出，除了预防、保留社会活动功能、加强交流外，还要加强有氧运动，促进脑血液循环，促进神经细胞突触功能保留，也会让认知功能、日常生活能力保留，打太极拳、数独游戏等，加强认知功能训练。家庭社会的关爱，多参与一些社会活动，进行有氧运动训练和脑力活动，都能尽可能起到保留认知功能，对疾病衰退起到延缓作用。
