从赫赛汀供不应求看国内靶向HER2单抗药物的研发竞争力和市场前景

8月10日讯　今年3月开始，罗氏公司的抗肿瘤药赫赛汀在国内多家医院出现断货情况。罗氏公司表示，其已经向国家药监局申请，将供给中国市场的赫赛汀的生产基地进行转移以提高产能，解决药荒。 　　笔者认为，不论是产能问题还是产品调配问题，或是其他环节的问题，赫赛汀断货至少反映了一个问题，那就是——被支付能力所压制的市场需求。 　　这里，笔者借赫赛汀缺货这一话题，对国内靶向HER2的单克隆抗体药物的研发现状和布局情况进行梳理，并对国内未来几年的市场状况逐一展望。 　　赫赛汀“家族” 　　目前全球已经上市的3个靶向HER2单克隆抗体原研药（Herceptin、Perjeta和Kadcyla）都属于罗氏公司，Perjeta和Kadcyla是罗氏延长Herceptin生命周期的两种研发策略 　　目前全球已经上市的靶向HER2单克隆抗体原研药有3个，分别是Herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗）、Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，曲妥珠单抗-美坦新偶联物），均属于罗氏公司。去年，这3个药物的全球销售额分别为70.14亿、21.96亿和9.14亿瑞士法郎，五年复合增长率分别为3.6%、61.1%和40.6%，后两者的增速明显超过Herceptin。 　　Herceptin目前已获批的适应症包括：HER2阳性的早期乳腺癌的辅助治疗、与紫杉醇联用一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌、单药治疗已接受过一种或多种化疗方案的患者以及与化疗药物联用治疗先前未经治疗的HER2阳性的转移性胃癌或胃食管连接部癌症。 　　Perjeta获批的适应症是与Herceptin及化疗药物联用治疗HER2阳性的、有高复发风险的早期乳腺癌等。也就是说，Perjeta的使用是基于Herceptin的联合用药。 　　Kadcyla目前获批的唯一适应症是先前接受Herceptin与紫杉醇的联合用药治疗后发生转移的HER2阳性的乳腺癌。Kadcyla的主要成分trastuzumab emtansine是在trastuzumab的基础上连接小分子细胞毒药物研制而成。 　　因此可以认为，Perjeta和Kadcyla的研发是罗氏借助治疗的层次性延长Herceptin生命周期的两种不同策略（肿瘤耐药性的出现、新适应症拓展、专利悬崖等多种因素都会影响Herceptin的市场前景）。从销售情况来看，这两种策略都取得了显著的成效。 　　近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法成为肿瘤治疗领域最大的热门。而从已获批药物的适应症和临床在研的适应症来看，乳腺癌和胃癌并未成为各大药企免疫检查点抑制剂争相涉足的热门领域。因此可以预见，在未来的几年内HER2阳性的乳腺癌和胃癌依然是靶向HER2抗体类药物的天下（包括Herceptin及其衍生产品，以及其他靶向HER2的抗体类药物）。 　　国内研发“三梯度” 　　国内在研的靶向HER2单克隆抗体药物可分为3类：第一类是Herceptin的生物类似药，第二类是Perjeta和Kadcyla的生物类似药，第三类是同靶点创新药 　　文章《Cancer Statistics in China， 2015》基于国家癌症登记中心的登记数据预测，2015年中国新增乳腺癌的发病人数约27.24万人，胃癌发病人数约67.91万人。考虑HER2阳性患者的比例和中晚期患者的比例，国内每年新增的适用HER2靶向药治疗的患者人数约有10万人。而据相关统计，自2002年赫赛汀进口到国内以来，增长迅速且稳定，过去五年的复合增长率高达18%。可见，赫赛汀在国内的市场远未得到覆盖。于是，靶向HER2抗体类药物的研发如火如荼。 　　赫赛汀生物类似药研发方面，根据国家药监局药品审评中心的数据，截至2018年上半年，共有9家企业申报了Herceptin生物类似药的临床试验（不包括撤回批件的企业）。 　　从临床试验进度来看，复宏汉霖、安科生物和沃森生物（嘉和生物）进度最快。复宏汉霖的赫赛汀生物类似药HLX02正在进行包括欧洲国家在内的国际多中心临床Ⅲ期试验，日前该公司宣布与英国Accord Healthcare Limited签约，授权该公司在欧洲53个国家和中东及北非地区17个国家对HLX02进行独家商业化，显示出复宏汉霖对HLX02的信心以及国际化的视野和雄心。安科生物和嘉和生物的相应生物类似药的Ⅲ期临床也在进行中，获批也是大概率事件。 　　Perjeta和Kadcyla的生物类似药方面，国内申报相对较少，截至2018年上半年能够查到的临床批件共4个。 　　这几个申报品种中，齐鲁制药的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单克隆抗体注射液为Perjeta的生物类似药，已进入临床Ⅰ期试验（CTR20170991），登记信息显示其适应症为晚期乳腺癌。其他3个品种为Kadcyla的类似药，笔者目前尚未查到临床试验的相关信息。 　　而靶向HER2的创新抗体药物，截至2018年上半年有8家企业就8个品种申报临床试验，其中进度最快的是荣昌生物的ADC药物，目前Ⅱ期临床试验正在招募患者，适应症为HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌（CTR20180492）和尿路上皮癌（CTR20180438）。 　　这些创新型的HER2靶向性抗体类型以ADC药物为主，共有4个。也有单克隆抗体（丽珠单抗的重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单克隆抗体注射液），还有近年来兴起的双特异性抗体（友芝友和康宁杰瑞的产品）。另外，第三军医大学西南医院、广州复大肿瘤医院等单位也在开发靶向HER2的CAR-T疗法。 　　预判国内研发竞争力 　　未来几年，国内HER2阳性的乳腺癌和胃癌的市场以赫赛汀与其生物类似药的竞争为主旋律。Perjeta和Kadcyla的生物类似药的表现取决于原研药的推广情况，创新型的抗体药物可能也会逐步拥有自己的一席之地 　　赫赛汀的生物类似药 　　【关键点】降价幅度 　　去年7月，赫赛汀进入国家医保乙类目录，谈判价格为7600元/支，相比原中标价下降了67%。参照国外的市场渗透情况和国内的支付环境，笔者认为生物类似药只有最终价格相比原研药至少降低15%，才可能具有竞争优势。相信，控制生产成本和营销成本进而控制价格，并通过谈判进入医保，是国内这些赫赛汀生物类似药项目已进入开发后期的企业所要着重考虑的问题。 　　据国内券商测算，国内曲妥珠单抗的市场规模约为55亿元，如果生物类似药的价格降幅为15%～30%，市场渗透达到30%～50%，则其市场规模约在20亿～32亿元之间。复宏汉霖、安科生物和嘉和生物的生物类似药研发最为领先，可能率先进入市场，3家企业争夺，这一市场还是非常有吸引力。当然，也需要关注国外上市的生物类似药如Ogivri的跨国竞争。 　　Perjeta和Kadcyla的生物类似药 　　【关键点】原研药推广情况 　　从Perjeta和Kadcyla的使用方式来看，这两个同靶点的新型抗体药

物的使用都是基于与Herceptin的联合使用。目前Herceptin在全球范围内处于一线用药的位置，Perjeta需要与Herceptin联合使用，而Kadcyla则明显是Herceptin单药或与化疗药物联合用药之后的二线用药。 　　笔者认为，出于既有的用药策略，这样的用药层次在国内也不会有大的改变，因此Perjeta和Kadcyla的生物类似药应该与原研药一样，不会与赫赛汀竞争一线用药的地位，而是与原研药Perjeta和Kadcyla竞争联合用药和二线用药的市场。 　　因此，Perjeta和Kadcyla的生物类似药未来的市场表现取决于原研药的推广情况。Perjeta和Kadcyla的销售额近五年的复合增长率分别达61.1%和40.6%，增长迅速，逐步放量的趋势非常明显。但由于Perjeta是与Herceptin联合用药，而Kadcyla的定价较高，因此对于国内市场而言，也需要生物类似药有相当的降价幅度，才能使得广大患者可以承受。 　　创新抗体药 　　【关键点】更优疗效或“非劣”疗效比降价幅度 　　相比生物类似药，创新药研发的技术风险更大，市场情况也要依适应症和相应临床效果而定，变数更大。对于创新药，其竞争优势是具有更优的临床效果或提供突破性的治疗方式。 　　靶向HER2的创新单克隆抗体或ADC药物，临床效果无法预测，市场推广存在变数，与既有药物相比同时承受研发风险和市场风险。唯有在效果非劣的情况下降低价格或者在价格相差不大的情况下显示临床数据的差异化，才有可能拥有生存空间。 　　友芝友的靶向HER2和CD3的双特异性抗体是近年来较为流行的抗体药物新形式，在保留抗体药物原有作用机制的前提下引导T细胞的杀伤作用，实现肿瘤免疫。目前这类设计在全球范围内正在广泛确证之中，希望能给患者带来更好的治疗效果。 　　康宁杰瑞的注射用重组人源化抗HER2双特异性抗体和上海医药的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体组合物本质上与Herceptin/Perjeta联合用药是一样的思路，临床效果上有希望实现明显的差异化。 　　CAR-T治疗也是近年来兴起的治疗方法。对于靶向HER2的CAR-T疗法而言，由于适应症是实体瘤，治疗效果有待验证。另外，在国内，支付能力的羸弱可能会严重制约细胞治疗的市场推广。因此，笔者认为，CAR-T治疗在未来数年内都很难在国内成为靶向HER2的一线疗法。 　　结语<<< 　　随着罗氏增加产能，赫赛汀“药荒”现象会逐步缓解；加之未来生物类似药的逐个上市，价格进一步降低，国内市场有望建立一个更为正常化的药品供求关系。