艾坦（阿帕替尼）在转移性结直肠癌的治疗中成效初现

美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会(ASCO®)正火热召开。本届年会的主题为“为患医治，以患为师(Caring for Every Patient, Learning from Every Patient)”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。作为临床肿瘤学界最负盛名、规模最大的国际学术交流平台，来自全世界的肿瘤学家，汇聚于芝加哥麦考密克(McCormick)大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

北京大学深圳医院王芬教授带来了一项阿帕替尼单药用于化疗难治性转移性结直肠癌的多中心、单臂、前瞻性研究，证实阿帕替尼单药治疗在化疗难治性转移性结直肠癌患者中显示出良好疗效和可控的不良反应。本报特邀请主要研究者王芬教授对结果进行梳理与解读，并请北京大学深圳医院王树滨教授进行了点评，以期帮助大家更好地了解研究及该结果可能带来的影响。

图 王芬教授在ASCO现场

研究概要

背景 阿帕替尼是一种口服的高选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够阻断血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)。本研究探索并评估了阿帕替尼单药治疗化疗难治性转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。

方法 本研究为多中心、单臂、前瞻性研究，从中国广州14个中心入组48例至少经二线标准化疗治疗(包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)无效的转移性结直肠癌患者。连续每日予500 mg阿帕替尼治疗，治疗周期为4周(28天)。主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、生活质量(QoL)和不良反应事件评估。

结果 2015年9月3日~2017年6月9日，本研究共入组48例患者。4例患者达到部分缓解，22例病情稳定，ORR为8.3%，DCR为60.4%。中位随访时间为10.3月。可评估患者(n=41)的中位PFS和中位OS分别为4.7月[95%(CI) 3.7~5.9]和9.7月(95%CI 5.9~13.6)。最常见的3~4级不良反应(AE)为高血压(12.5%)、手足综合征(10.4%)、血小板减少症(10.4%)、蛋白尿(8.3%)和口腔黏膜炎(6.3%)。

结论 阿帕替尼单药治疗化疗难治性转移性结直肠癌患者表现出了较好的有效性和安全性，该结果需通过Ⅲ期临床试验进一步验证。

阿帕替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，已获批用于胃癌的三线治疗，在国内已经上市，具有较好的药物可及性。在该研究开始进行时，呋喹替尼III期研究尚未结束，瑞戈非尼、TAS-102尚未在国内上市，当时标准化疗失败的难治性转移性结直肠癌中国患者，临床缺乏有效的、可选的治疗手段。因此，考虑到阿帕替尼较好的药物可及性、胃肠肿瘤的同源性以及抗肿瘤血管生成在肠癌治疗的重要地位，和理论上可能有效的作用机制，为给这部分结直肠癌患者提供更多治疗机会，此项阿帕替尼治疗化疗难治性转移性结直肠的探索性研究开始“转动”。

从目前得到的研究结果来看，阿帕替尼治疗难治性转移性结直肠癌的疗效不差于目前已有的结直肠癌标准三线治疗药物——呋喹替尼和瑞戈非尼既往研究数据。(但这只是II期单臂的研究，数据解读时需要注意)。在安全性方面，如高血压、蛋白尿和手足综合征等不良反应的发生比例与呋喹替尼和瑞戈非尼相似。但总体的不良反应事件发生谱略有差别，如阿帕替尼的肝脏毒性较小。

然而转移性结直肠癌的三线治疗现状也发生了改变。因此，是否按照传统研究思路继续进行Ⅲ期研究，探索阿帕替尼单药用于转移性结直肠癌的效果，仍需进一步评估。理论上，阿帕替尼作为抗血管生成药物与化疗的联合也能够更进一步提高在晚期结直肠癌中的疗效，这种联合方式在胃癌、卵巢癌等癌种中已初见成效，或许这不失为探索新方向。除此之外，在转移性结直肠癌的前线治疗、维持治疗方面，也可进一步探讨阿帕替尼联合化疗是否可使患者更多获益。

近年来，肿瘤免疫治疗正风生水起。由于结直肠癌患者仅有少部分存在MSI-H和(或)dMMR，因此，免疫单药治疗在结直肠癌治疗方面的探索整体不尽如人意。抗VEGR理论上可以改善免疫微环境，增强免疫治疗的效果。自PD-1单抗获批上市后，在其他癌种与已有治疗手段联合，已观察到一定协同作用。因此，阿帕替尼是否可通过联合免疫治疗，在结直肠癌的治疗中发挥更大作用，同样值得我们探索和期待。

“百家争鸣”的晚期结直肠癌治疗

结直肠癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤，在我国有较高发病率，且近年我国结直肠癌的发病仍呈上升趋势。在国家政策和众多临床学者的大力推动下，结直肠癌的早期筛查工作进行得如火如荼，更多的结直肠癌患者进行了早诊早治，大大改善了我国结直肠癌的治疗效果。

另外，在结直肠癌的治疗方面，得益于多学科治疗模式的广泛开展，晚期结直肠癌的治疗获得了极大改善。聚焦于药物治疗方面，虽不如乳腺癌和非小细胞肺癌“多点开花”，但对于由以氟尿嘧啶为主的细胞毒抗代谢类药物、传统化疗药物如奥沙利铂、经典靶向治疗药物构成的可选治疗手段，如何优化选择，合理“排兵布阵”的谈论从未停止。并且，随着近年呋喹替尼和瑞戈非尼获批用于晚期结直肠癌的三线治疗，更进一步充实了结直肠癌的可选治疗手段。在如火如荼的免疫治疗方面，则较为局限，仅在微卫星不稳定(MSI-H)的结直肠癌治疗上有所突破，但这方面的探讨仍是备受关注的方向和热点。

我国自主研发创新药物“出击”，不懈探索使患者获益

该研究的入组始于2015年，当时晚期结直肠癌尚缺乏可选的有效治疗手段。而当时，阿帕替尼已获批用于胃癌的治疗，基于其在胃癌中的良好疗效和药物可及性，粤东地区大概共14家基层医院，也可以称为小型临床中心，达成共识一起开展阿帕替尼在晚期结直肠癌中是否同样具有较好疗效的前瞻性研究。其实，在研究开展过程中，遇到了很多困难，当时很多基层医院对临床研究的重视不够，以致存在伦理审批速度慢等问题。因此，大概两年时间收集了50例患者，纳入符合标准的48例患者进行分析。最终，研究达到了预计终点，22例患者病情稳定，反应率达8.3%，疾病控制率达60.4%。中位随访10.3个月，PFS达4.7个月，OS达9.7个月。虽然该研究仅是小范围的单臂研究，但得到的初步结果较好且客观，说明阿帕替尼值得在结直肠癌的治疗上进行探索。

但我们也不得不面对，如今结直肠癌的治疗格局、模式，已发生的巨大变化。因此，阿帕替尼在结直肠癌治疗方面的探索，是否仍有必要按部就班地与最佳支持治疗进行比较，值得我们思考。基于以往进行过的靶向药物与其他治疗手段联合治疗相关研究，对于阿帕替尼在结直肠癌治疗中的进一步探索，欲取得突破，在不违背伦理、尊重科学的前提下，可以尝试跨线治疗，进行超前的研究设计。这在其他癌种的治疗中也存在先例，但好的研究设计是重要前提，所得研究结果也未可说能够改变整个结直肠癌治疗的格局。

研究迈入国际舞台，意义非凡

为契合我国“健康中国”战略的发展，对于基层医院的科研工作要求随之增高。同时，随着我国自主研发药物的“百花齐放”，我国规模较小的临床中心，也逐渐由被动加入多中心临床研究转变为研究的“主人”，即主要研究者(PI)。此次，由我中心牵头的研究入选肿瘤领域最受关注的ASCO会议，可谓是较小的区域临床中心科研水平提升的一次较好体现。

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