胸痛、血性胸腔积液、肺部阴影、全身衰竭
胸痛、血性胸腔积液、肺部阴影、全身衰竭
临床与实验病理学杂志 1999年第1期第15卷 临床病理讨论
作者：李懿堂 罗建仲
单位：李懿堂 罗建仲（四川省人民医院，成都 610071）
关键词：胸痛；胸水；恶性间皮瘤；无菌性血栓性心内膜炎；慢性播散性血管内凝血
中国图书分类号 R73
文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)01-0083-03
1 病例摘要
患者男，39岁，因咳嗽、剑突下与左 痛23天，于某年2月6日入院。患者当年元月13日突感“心窝部”及左 痛难忍，伴咳嗽、气促，在当地县医院摄X线片发现“左肺结核空洞”，以异烟肼、链霉素治疗2周，无效。继而出现气促多汗，脉细弱，心率快(124次/分)，气管右移，左胸丰满，叩诊呈实音，呼吸音、语颤消失及剑突下压痛等表现。血沉15 mm/1 h。胸透示左胸大片阴影，遂自左胸腔抽出淡红色液体约100 ml。元月31日来我院门诊，当时血常规示WBC 12.1×109.L-1，N 0.93。左胸抽液4次，均为血性胸水。过去史：嗜烟，20年和10年前2次患“右侧胸膜炎”，治愈。1年前起有轻微晨咳。
入院体检：T 37℃，P 110次/分，Bp 16/10 kPa。患者为重病容，贫血貌，神清，气管偏右，左胸丰满。右侧锁骨中线内第5肋间凹陷式瘢痕。左胸叩诊呈浊音，呼吸音低，右肺可闻及少许喘鸣音，腹部稍膨隆，无移动性浊音。肝在肋下1.5 cm，质软，表面不平，压痛不明显，无全身浅表淋巴结肿大。血常规：2月12日，Hb 128 g·L-1， WBC 35.6×109.L-1， N 0.91。2月19日，Hb 151 g·L-1,WBC 45×109.L-1， N 0.91。血甲胎蛋白阴性。自元月30日到2月23日共抽胸水18次，每次均为血性；元月31日：细胞1 200·L-1，多核0.51，淋巴细胞0.49，雷凡他试验阴性。2月8日：细胞2 800·L-1，蛋白32 g·L-1，未查见瘤细胞。复习元月18日当地县医院X线片，示左胸中部有斑块影，肺门上区有一包块，右肺中叶上部有炎症。元31日、2月3、4日3次胸透示左侧大量胸腔积液，2月3日且见右肺中下部有片状及条状阴影，为炎性变或中叶不张。2月1日我院胸片见纵隔明显右移，右胸一片模糊，心脏移向右胸，上纵膈疝入右胸。
住院后T 36.6℃～37.7℃，感右胸及上腹部疼痛难忍，要求抽胸水。病情加重，一般情况差，精神不振，2月9日开始声音嘶哑。2月10日Bp 6～10/4～2 kPa，肝在肋下3～4 cm。2月22日晚起神智恍惚。2月25日呈浅昏迷，中午起呈潮式呼吸，血压测不到，患者于当晚心跳呼吸停止。入院后2月6日至10日口服异烟肼，2月10日至23日左胸腔内注入环磷酰胺，并输液、给升压药等。元月30日至2月25日共抽胸水19次，合计19 760 ml；输液8次，总量为8 970 ml。
2 临床讨论
本例主要临床表现为大量血性胸水，因此应从这个起点进行分析和鉴别诊断。
2.1 结核性胸膜炎合并积液 患者分别于20年和10年前2次患“右侧胸膜炎”，似支持此次胸膜炎在左侧再发。但本例于元月13日发病后，即开始用抗结核药物治疗，于元月30日发现左胸腔血性胸水。在抗结核治疗过程中出现血性胸水，这是无法解释的，因而结核性胸膜炎完全可排除。
2.2 左侧支气管肺癌转移至胸膜及肝脏 患者嗜好吸烟，首发症状为胸痛、咳嗽，县医院胸片上见左肺中部呈斑块影，肺门上区有一包块，入院后肝脏进行性肿大(由肋下1.5 cm增大到3～4 cm)，表面不平，血甲胎蛋白阴性，而血性胸水65%系癌性胸水，故不能不慎重考虑肺癌转移至胸膜及肝脏。但有两点不支持：①患者的主要症状是剧烈胸痛，并发生于血性胸水之前，入院后疼痛难忍，强烈要求抽胸水，抽胸水后疼痛并未缓解；②血性胸水在短期内产生，且量大，18次抽取未见胸水有所减少。
2.3 胸膜间皮瘤 支持本例患有间皮瘤的正是上述两点：①剧烈难忍的胸痛一开始即发生，抽胸水后一点都不缓解；②大量血性胸水在短期内产生，多次抽胸水后量不减少，且癌性胸水的10%系间皮瘤所致。间皮瘤一般可分为二型：
2.3.1 局限性(孤立性)纤维型间皮瘤 此型90%为良性，大多数无症状，手术切除后可以治愈。其余10%位于胸膜壁层或纵隔，为恶性，产生胸腔积液，仅少数为血性。本例与该瘤不符。
2.3.2 弥漫性间皮瘤 此型为恶性，可侵犯纵隔、肺、心包、胸壁、肋骨、椎骨等，且可转移至锁骨上淋巴结、脑及其它内脏，大多数患者在1年内死亡。本例临床表现及病变迅速发展，符合此型间皮瘤。确诊弥漫性间皮瘤，依靠：①CT示广泛性不规则结节状胸膜增厚；②胸膜针吸活检；③胸水中70%可检出间皮瘤瘤细胞。后二项检查未进行，因其在生前未能确诊。
2.4 死亡原因 本例死因显然为低血容量性休克，根据如下：(1)患者长期摄入少，呈慢性衰竭状；(2)在27天内，抽胸水19 760 ml，而输液仅8 970ml，血液浓缩，血红蛋白由128 g·L-1升至151 g·L-1，细胞总数由27 600·L-1升至45 000·L-1；(3)自2月10日起即呈休克状态。
3 尸检结果
中年男性。左侧胸膜壁层和脏层呈弥漫增厚，表面遍布灰白色或出血性瘤结节及绒毛颗粒状瘤组织(图1)。瘤结节最大者直径2 cm，小者如粟粒，混杂分布。壁层胸膜弥漫分布的瘤组织厚1.5～2 cm，与胸壁正常组织分界尚清楚，可剥离。脏层瘤组织较薄，普遍约0.3～0.5 cm，切面瘤组织多细腻、质软。左肺上叶和下叶明显萎陷，炭沫沉着显著。胸膜瘤组织与肺组织大部分境界清楚，肺内无肿瘤(图2)。左侧肺门淋巴结明显肿大者有4枚，最大者直径1.5 cm，与肺动脉毗邻，切面有瘤组织转移灶和坏死灶。右肺重470 g，边缘部呈代偿性气肿状。切面充血，无水肿。下叶基底部萎陷。肺门淋巴结未见肿瘤转移。
图1壁层胸膜瘤组织，呈团块、结节状和细颗粒状。
图2脏层胸膜瘤组织，呈弥漫增厚，与萎陷的肺组织分界尚清楚。
心脏：呈扩张状，重212 g。心包腔有血色液体约30 ml。二尖瓣后叶闭合缘房面有2 cm×1.5 cm×1.5 cm的菜花样赘生物，向表面突起(图3)。瓣膜无增厚，闭合缘光滑，腱索正常。各瓣口周径及左心室壁厚度均在正常范围。
图3心脏二尖瓣后叶有疣状赘生物。
肝脏：重1 700 g，表面光滑。暗褐色，充血，左叶实质有0.7 cm×0.5 cm的白色瘤结节，质硬，边界不清楚。脾脏：重220 g，肿大、充血，左后侧有一3 cm×3 cm的出性梗死区。肾上腺：双侧合重32 g，正常形状消失，呈结节状，左右侧均有转移性肿瘤。左侧较大，约5 cm×4 cm×2.5 cm，瘤组织灰白色，有出血区。肿块表面可见肾上腺皮质残留。
光镜：多部位取材，瘤细胞形态和组织构型略有差异。瘤细胞呈不规则圆形、多边形、立方形或扁平状，有丰富的嗜酸性胞质，核多为空泡状，核仁不明显，核分裂象易见。在不同区域分别可见瘤细胞呈弥漫大片、腺样、腺 状、腺泡样、条索状或片块状(图4)。局部区域瘤细胞呈梭形肉瘤样与上皮型瘤细胞有形态移行(图5)。肺门淋巴结、肝和双侧肾上腺转移瘤组织形态与胸膜者一致，但细胞多较小，分化较低，易见坏死灶。肝和肾上腺转移灶瘤细胞也有梭形肉瘤样改变。二尖瓣赘生物弱嗜酸性，无菌落，无胶原化。
图4瘤细胞为多边形，核空泡状，呈片块分布。HE×200
图5部分区域瘤细胞呈梭形，核染色深。HE×200
病理诊断：(1)左侧胸膜弥漫型恶性间皮瘤(混合型)伴左肺门淋巴结、肝左叶、左和右侧肾上腺转移。(2)心脏二尖瓣无菌性血栓性心内膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis， NBTE)伴冠状动脉左旋支及脾动脉分支栓塞和脾梗死。(3)慢性弥散性血管内凝血(DIC)：左心冠状静脉分支、脾静脉分支、胰腺静脉分支、左胸壁小静脉、双侧肾上腺小静脉、结肠固有膜小静脉等血栓形成。(4)多灶性坏死性胰腺炎。(5)脾脏出血性梗死。(6)结肠粘膜灶性坏死及溃疡形成。(7)左肺上、下叶及右肺下叶萎陷。(8)左肺上叶炭沫沉着区异物性肉芽肿。
4 病理讨论
4.1 恶性间皮瘤 间皮为浆膜腔衬里细胞，具有上皮和间叶等分化潜能，并有覆衬腔壁生长的特性，所以恶性间皮瘤约75%为弥漫性，25%为孤立性。早在19世纪后期该瘤就被认定为独立病种，直到1960年Wagner报道高发于南非Cape省的石棉工人以后方引起学者重视。该瘤发病率有逐年增高趋势。患者年龄多见于45～75岁，男性明显多于女性。胸水发生快，常为患者主要症状，需经常抽出，易查见瘤细胞，但仅有11%的病例具有间皮瘤特点。约1/3的患者胸水透明质酸含量增高，但对诊断无特殊意义，因为转移瘤、心衰和病毒感染时也可增高。该瘤光镜诊断主要分为3型：即①上皮型(44%)，②肉瘤样型(9%)，③混合型(22%)，25%的病例无法分型〔1〕。肉瘤样型中的促结缔组织增生性间皮瘤预后最为险恶。本例主要成分为上皮型，仅肺门部、肝和肾上腺转移瘤中有肉瘤样成分。常发生局部淋巴结转移，血源转移主要为肝、肺、肾上腺、骨髓、心肌、脾和皮肤。本例除肺门淋巴结外，还有肝和双侧肾上腺转移。依据肿瘤发生部位、大体和组织病理学特点，鉴别诊断一般不难，但须与周边型或假间皮瘤型肺癌严加区分。免疫组化可见间皮瘤呈细胞角蛋白和抗波形蛋白双阳性，抗间皮细胞抗体阳性，CEA阴性。本例因标本陈旧未作免疫组化染色。
4.2 NBTE 鉴于本例既有NBTE又伴有DIC，故复习文献对二者的关系和相关问题作扼要讨论。1865年法国医生Armand Trousseau(1801～1867)第一次报道肿瘤患者伴发血栓静脉炎，后来的学者把这种情况称为Trousseau综合征。1888年Zeigler以“血栓性心内膜炎(thromboendocarditis)”为题报道纤维蛋白在心瓣膜沉着。之后，一些作者发现这种病变多见于肿瘤和衰竭病人，分别命名为：终末性心内膜炎(terminal endocarditis)，退变性疣状心内膜病(degenerative verrucous endocardiosis)；恶病质性心内膜炎［marantic (cachectic) endocarditis］。Gross和Friedberg (Arch Intern Med, 1936;58:620)正式命名为“无菌性血栓性心内膜炎”，并作了分类和论述。MacDonald和Robbins (Ann Intern Med, 1957;46:255)进一步提出NBTE引起栓塞的临床意义，并分为两组：①栓塞有明显的临床证据；②栓塞无临床表现。1977年Sack等〔2〕对182例Trousseau综合征作分析，详述了肿瘤伴发血栓性静脉炎、慢性DIC和NBTE之间的关系。认为NBTE是Trousseau综合征的一个亚型。Kim等〔3〕在36例NBTE尸检中，发现18例(50%)有DIC的形态学证据。NBTE也见于非肿瘤患者，如新生儿、急性爆发性疾病如败血症、烧伤等。
根据1954～1991年14篇尸检材料综合统计，NBTE的发生率为0.3%～9.3%，平均1.2%。好发年龄为40～80岁，无性别差异。内脏栓塞发生率为14.1%～90.9%，平均42%〔4〕。NBTE最常见于各种恶性肿瘤，尤其是粘液腺癌〔5〕，主要原因为：(1)肿瘤粘液蛋白参与凝血；(2)瘤细胞产生凝血物质；(3)血源转移易促成血栓形成。Dicken等〔4〕复习香港中国人NBTE尸检资料，其发生率为0.68%，79%合并于恶性肿瘤，其中52%为腺癌。
除恶性肿瘤外，NBTE的形成还与其他多种因素有关，其发生机制如下〔6〕：
NBTE在心瓣膜的分布， 主要见于二尖瓣和主动脉瓣膜，Lopez等〔6〕综合13篇报道中725例的统计结果，计有二尖瓣受累324例(43.4%)，主动脉瓣受累269例(36.0%)，主动脉瓣兼有二尖瓣受累98例(13.1%)，三尖瓣受累27例(3.6%)，肺动脉瓣受累7例(0.9％)。然而新生儿的NBTE主要发生于三尖瓣，这与持续的胎血循环和心内脐静脉导管留置有关。
根据Bryan〔7〕的描述，NBTE的组织学改变有以下特点：(1)赘生物浅淡嗜酸性，主要由血小板和纤维蛋白组成。(2)革蓝染色，无细菌菌落。(3)赘生物内无胶原。(4)受累瓣膜无溃疡和急性炎症。(5)无感染性、急性风湿性和系统性红斑狼疮等心内膜病损。但目前各种免疫复合物病的心瓣膜赘生物也列入了NBTE。
NBTE的巨检分类共有5型〔6〕：1型：赘生物为单个疣状，直径小于3 mm，紧密附着于瓣膜，占17.3%。2型：单个疣状，直径大于3 mm，颗粒状粘附于瓣膜(10.1%)。3型：小的多疣状，直径1～3 mm，串珠状，易碎，常见于瓣膜闭锁缘(57%)。4型：多疣状，每个疣状物直径大于3 mm，排列规则，质软，易碎(12.9％)。5型：“愈合型”，表面覆被以内皮细胞，附着紧密(22%)。本例属2型。据统计，70%的NBTE为多疣状；75%的赘生物直径小于3 mm。由于M型和二维超声心电图可发现直径大于2～3 mm的赘生物，以上分类具有临床实用价值。
约1/2 NBTE患者出现全身栓塞表现，常见栓塞部位为脑、冠状动脉、肾、肠系膜、脾、下肢、视网膜动脉等，可引起相应的临床症状。临床诊断主要参考要点有：(1)与NBTE有关的疾病；(2)出现心脏杂音；(3)有多处栓塞证据；(4)实验室检查结果中有DIC证据等。
作者简介：李懿堂，男，69岁，主任医师。研究方向：肿瘤病理学
参考文献
1，Leigh J, Rogers AJ, Ferguson DA et al. Lung asbestos fiber content and mesothelioma cell type, site, and survival. Cancer, 1991;68(1):135～141
2，Sack GH, Levin, J, Bell WR. Trousseaus syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patients with neoplasms: clinical, pathophysiologic, and therapeutic features. Medicin, 1977;56(1):1～37
3，Kim H-S， Suzuki M, Lie JT et al. Nonbacterial thrombotic endocarditis (NBTE) and disseminated intr ascular coagulation (DIC). Autopsy study of 36 patients. Arch Pathol Lab Med, 1977;101(1):65～68
4，Dickens P, Chan AC. Nonbacterial thrombotic endocarditis in Hong Kong chinese. Arch Pathol Lab Med, 1991;115(4):359～361
5，Min KW, Gyorkey F, Sato C. Mucin-producing adenocarcinomas and nonbacterial thrombotic endocarditis: pathogenetic role of tumor mucin. Cancer, 1980;45(9):2374～2382
6，Lopez JA, Ross RS, Fishbein MC et al. Nonbacterial thrombotic endocarditis: A review. Am Heart J, 1987;113(3):773～784
7，Bryan CS. Nonbacterial thrombotic endocrditis with malignant tumors. Am J Med, 1969;46(5):787～793
(图片见插页第11页
收稿日期：1999-01-11
